Chaque joueur conduit une expédition à travers les États-Unis. Le but est d'être le premier à atteindre la côte Ouest. Lewis & Clark est donc un jeu de course où seule la
première place compte.
Chaque joueur a en main des
cartes Personnage qui forment
son expédition. Ces personnages
permettent d'effectuer des actions
telles que récolter des ressources,
avancer sur le parcours ou demander
de l'aide aux Indiens. Pour être
déclenchée, l'action correspondant
à une carte doit être associée à une
Force fournie soit par une autre
carte soit par des Indiens.
À chaque tour de jeu, un joueur
doit réaliser une action. Il peut aussi
recruter un nouveau Personnage et
améliorer sa main de cartes. Enfin,
régulièrement, les joueurs pourront
établir leur Camp afin de reprendre
en main les cartes déjà jouées. Mais
le chargement de ressources et le
nombre d'Indiens accueillis peuvent
éventuellement faire perdre l'avance
durement gagnée. La gestion des
ressources et des Indiens est donc
cruciale dans le jeu. La partie s'arrête
immédiatement dès qu'un joueur a
amené son Camp sur ou au delà de
Fort Clatsop.